Ibogaína
La ibogaína es un potente alcaloide psicodélico encontrado en la corteza de la raíz del arbusto denominado Thabernante iboga, originario de África, principalmente en la zona de Congo y Gabón (Figura 1A). Dicha raíz es utilizada tradicionalmente con fines espirituales en la cultura local denominada Bwiti. Mientras que dosis pequeñas son consumidas como estimulante, altas dosis son utilizadas en rituales espirituales que suelen durar hasta cinco días para los hombres y algunas semanas para las mujeres. Músicos, niños y otros integrantes de la comunidad participan del ritual para apoyar al iniciado, o a hombre y mujeres en su proceso de sanación (Figura 1B).
(A) Ilustración de las diferentes partes del arbusto de Thabernanthe iboga (Ilustración de Kevin Wulf ACS Chemical Neuroscience 2020, 11, 1661-1672) y estructura química de la ibogaína (B) Rituales de iniciación Bwiti. Imagenes extraídas de http://dkortephoto.com/wordpress/bwiti-ceremony/
La ibogaína ha sido clasificado como un psicodélico atípico, cuyo efecto subjetivo es caracterizado por la entrada a un estado con fuertes contenidos oníricos mientras se está despierto, sin producir las típicas interferencias de pensamiento, distorsión de identidad y alteraciones de tiempo-espacio producidas por los alucinógenos clásicos. Por esto también se ha caracterizado como un psicodélico oneirogénico.
En el mundo occidental la ibogaína ha atraído el interés de la comunidad científica gracias a sus propiedades antiadictivas evidenciadas en estudios anecdóticos y observacionales en seres humanos, y en estudios preclínicos utilizando modelos animales. A pesar de su interesante perfil para el tratamiento de desórdenes asociados al abuso de sustancias, hasta la fecha no se han completado estudios clínicos utilizando ibogaína como fármaco para el tratamiento de adicciones. Uno de los factores que han retrasado dichos estudios es su efecto colateral sobre la fisiología cardíaca. Al inhibir los canales de potasio hERG, la ibogaína provoca un aumento en el tiempo de repolarización del músculo cardíaco (evidenciado por un aumento del intervalo QTc en el electrocardiograma) lo que puede generar la aparición de arritmias ventriculares, que en algunos casos pueden ser fatales. Esto requiere un estricto criterio de exclusión, y un monitoreo cardíaco permanente para los individuos que ingieren altas dosis de ibogaína con fines antiadictivos.
Los efectos psicodélicos de la ibogaína impulsaron su categorización dentro de la Lista 1 de sustancias controladas en los Estados Unidos, a pesar de la vasta cantidad de evidencia científica existente de su potencial terapéutico. La falta de canales de investigación científica, y/o uso regulado, ha promovido su uso como terapia alternativa para adicciones muchas veces en settings inadecuados, sin apoyo médico ni psicoterapéutico y sin controles sobre la pureza y dosis del material utilizado, lo que ha aumentado el número de fatalidades asociadas a la ibogaína.
Nuestro grupo de investigación está interesado en la preparación de sustancias estructuralmente relacionadas a la ibogaína, que sean capaces de retener sus propiedades antiadictivas, pero sin presentar sus efectos peligrosos sobre la fisiología cardíaca. Para ello llevamos a cabo esfuerzos interdisciplinarios de investigación en dos líneas principales:
a) Mecanismo de acción de ibogaina. Conocer los blancos farmacológicos claves de ibogaína es crucial para permitir el desarrollo de análogos estructurales más seguros. Sin embargo, el mecanismo de acción mediante el cual la misma ejerce sus efectos antiadictivos todavía es desconocido. En Uruguay, investigadores de diferentes laboratorios (Figura 2) pertenecientes a Facultad de Química, Facultad de Medicina, Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable y el Centro Uruguayo de Imagenología Molecular, llevamos a cabo diversas investigaciones para aportar en el entendimiento de su mecanismo de acción.
b) Desarrollo de análogos estructurales a la ibogaína con un mayor perfil de seguridad: En el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Química, estamos llevando a cabo un proyecto de química medicinal basado en la construcción de una biblioteca de análogos de ibogaína utilizando metodologías de síntesis total y semisíntesis. Mediante la aplicación de ciclos de química medicinal esperamos detectar compuestos capaces de promover la expresión de GDNF y/o inhibir de forma selectiva el transportador de serotonina SERT, para tener compuestos con perfil antiadictivo y/o antidepresivo respectivamente. Para evaluar la afinidad de estos sobre los canales de potasio hERG se establecerá una metodología de screening mediante colaboración con el Laboratorio de Farmacología – CIENFAR (Dra Inés Carrera). Esperamos de esta manera descubrir novedosos alcaloides del tipo iboga, con potencial antiadictivo y/o antidepresivo y un mayor perfil de seguridad clínica.
